国内首款细胞疗法产品获批：定价和如何惠及更多患者引关注

刚刚过去的6月，国家药监局宣布了10多个新药通过优先审批成功上市。

其中，国内首款细胞疗法产品——阿基仑赛注射液获批在业内关注度颇高，中国在细胞疗法产品上终于有了“零突破”。

澎湃新闻（www.thepaper.cn）在采访中发现，细胞疗法在专家眼里被称为“历史性进步”，此次国内终于有了产品上市，但在患者当中却并没有溅起太大的水花。

细胞疗法早在国外上市之初就贴上了“天价”的标签，这让许多商业公司扎堆投入，也让患者望而却步。细胞治疗到底是什么疗法？细胞疗法产品凭什么可以卖到百万的价格？用细胞治疗有哪些风险？哪些患者能够从中获益?澎湃新闻多方采访寻找这些问题的答案。

定价百万？复星凯特：定价方案尚未最终确定

“如果拿出一百万能‘治愈’癌症，你愿意吗？”6月28日，淋巴瘤之家患者组织负责人顾洪飞在朋友圈提出这样一个问题，但他同时也表示这并不是一道选择题。

6月23日，国家药监局发布消息，复星凯特生物技术有限公司（以下简称：复星凯特）申报的阿基仑赛注射液成为我国首个批准上市的细胞治疗类产品，用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者。

在消息宣布后的一周时间里，淋巴瘤患者组织的微信群里流传出刚刚获批的这个细胞治疗产品多个版本的“价格信息”：90万、100万、120万。

针对网上流传的阿基仑赛注射液的定价，复星凯特对媒体回应称，目前定价方案尚未最终确定，正在进行多方沟通中。

复星凯特的阿基仑赛注射液并非本土原研产品。2017年4月，美国Kite Pharma与复星医药合作成立复星凯特，并将阿基仑赛注射液引进中国。2017年8月28日，美国吉利德公司以119亿美元的价格收购了Kite Pharma，当年10月18日该产品就获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准上市，随后该疗法以37.3万美元（约240万元人民币）的售价引发了关注。

为什么一个药品能卖到几百万的价格？

让细胞治疗一炮而红源于一个真实的患者案例，美国的白血病女孩Emily，经细胞治疗后她已经实现10年无肿瘤生存。

基于国内外的研究数据显示，阿基仑赛注射液治疗复发难治性大B细胞淋巴瘤的总缓解率（ORR）为83%，完全缓解（CR）率为58%，中位总生存期（OS）为25.8个月，中位随访51.1个月，OS率可达44%。

能够像Emily一样，长期生存而不复发是癌症患者“治愈”癌症最大的希望。

多年从事免疫细胞临床治疗研究的解放军总医院肿瘤生物治疗科主任医师杨清明解释，以评价肿瘤治疗效果的指标“完全缓解”为例，就是给患者做PETCT检查，在影像上看不到肿瘤了。完全缓解是治疗后医生和患者的重要目标，58%的完全缓解率就意味着有一半以上的患者在使用该疗法之后肿瘤从体内消失了。

阿基仑赛注射液获批后，顾洪飞对澎湃新闻表示，这是历史性的医学进步，但预计高昂的价格也是摆在患者面前难以承受的巨大经济负担。

顾洪飞表示，如果是一百万的售价，患者就当这个药没获批，太高的价格会让患者觉得新疗法与他们无关，所以患者也没什么可讨论的。

要鼓励商业公司创新，又要让患者可及，新药价格需要在这中间找到平衡。

杨清明认为，这是一个非常难解的题，众多基因公司蜂拥而至投入开发细胞疗法，除了发展医学技术、治病救命之外，商业因素也是存在的。

“我觉得需要从中寻找平衡点，企业要回收投入，赚取利润，但要价不能吓得多数病人不敢接受。”杨清明提出了一个理想的价格是50万元左右，这是根据细胞疗法的成本、投入研发企业的商业利益以及患者可接受能力权衡之后的预期数字。

“私人定制”细胞治疗用于血液肿瘤效果更佳

要弄清楚细胞疗法定价这么高的原因，首先需要明白到底什么是细胞治疗？在一些官方规定中对该疗法进行了阐释。

2019年，国家卫健委发布的《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）》

征求意见稿提出，体细胞治疗是指来源于人自体或异体的体细胞，经体外操作后回输（或植入）人体的治疗方法。这种体外操作包括细胞在体外的激活、诱导、扩增、传代和筛选，以及经药物或其他能改变细胞生物学功能的处理。

抽取自人体、经体外操作再回输体内，这是细胞治疗已经明确的操作流程和规范，因此细胞疗法的产品也被称为“私人定制”产品。

杨清明对澎湃新闻解释，与传统的药品很大的不同之处是细胞疗法的产品很难大规模批量生产，这个疗法所需的细胞需要抽取病人自身血液，分离细胞后，再做培养和各种处理。

“免疫细胞从血液中分离出来之后，它的活性受到患者年龄、用药史等因素的影响。”杨清明表示，从细胞采集、培养、基因修饰再回输患者体内，进行临床治疗的一系列措施都是个体化的，这就叫“私人定制”。

根据作用机制的不同，目前的细胞疗法研究类型主要包括，肿瘤浸润淋巴细胞(tumor-infiltrating lymphocytes, TILs)、嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor modified T cells，CAR-T)以及工程化T细胞受体修饰的 T 细胞(T-cell receptor-engineered T cells， TCR-T)等。

杨清明对澎湃新闻表示，这次获批的国内首个细胞治疗产品就属于嵌合抗原受体T细胞，也就是CAR-T细胞疗法。它的原理是将患者的T细胞进行基因修饰后，表达一种旨在靶向抗原CD19的嵌合抗原受体（CAR），CD19是一种表达于多种血液肿瘤细胞表面的抗原蛋白，包括B细胞的淋巴瘤和白血病细胞。

杨清明解释，目前国内外研究针对淋巴瘤的CAR-T细胞疗法，布局的靶点主要聚焦在CD19、CD20上，也涉及少量其它的靶点，总体来说同质化程度较为突出。

“总体来看，目前有效的CAR-T细胞治疗主要集中在血液肿瘤方面，在实体瘤中的很多研究结果都不是很理想，效果不能令人满意。”杨清明解释其中的原因，实体瘤比如肺癌亚型很多，抗原比较复杂，相对来说血液肿瘤的抗原比较集中和稳定一些。

在杨清明看来，在血液肿瘤里面，CAR-T细胞疗法是有可能媲美甚至可能逐步代替移植的治疗方法。比如淋巴白血病过去只有做异基因移植效果最好，但是现在CAR-T细胞疗法也可以把淋巴白血病患者的完全缓解率和生存期提高很多。

“目前白血病进行干细胞移植的价格在50万元左右。”杨清明在接受澎湃新闻采访时表示，如果阿基仑赛注射液价格能够控制在50万元左右的话，未来这个疗法将大有可为。

目前，阿基仑赛注射液获批的适应证为既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者。

据顾洪飞介绍，从今年年初到现在已经有2000个弥漫大B细胞淋巴瘤患者加入淋巴瘤患者组织，其中300人是符合刚刚获批阿基仑赛注射液的适应证用CAR-T细胞治疗的。

“随着时间推移，这2000个患者中会至少有1000个患者需要CAR-T细胞治疗，他们中的一部分会由弥漫大B细胞淋巴瘤患者转变成复发难治的弥漫大B细胞淋巴瘤患者。”顾洪飞对澎湃新闻表示。

尽管对新药获批上市充满期待，但高昂的价格让很多患者难以负担。顾洪飞表示，这是所有新药上市都需面对的问题，后面随着技术改进、竞争产品等出现，患者会逐渐可负担。

细胞因子风暴为常见不良反应

作为一种新兴的疗法，细胞治疗的安全性如何？杨清明介绍，总体来说阿基仑赛的安全性是良好的，早期的临床试验已经证实这一点。在临床治疗中CART-T细胞疗法最常见和需要重视的不良反应为细胞因子释放综合征和神经毒性。

细胞因子释放综合征，即细胞因子风暴，对于刚刚经历过新冠疫情的人们来说并不陌生。此前在武汉新冠疫情期间，许多重症肺炎患者都出现过细胞因子风暴。

上海交大医学院附属瑞金医院放疗科主任陈佳艺此前接受澎湃新闻采访时解释，许多重症新冠肺炎患者的肺部损伤并不全是细菌或者病毒直接损伤造成的，而主要由新冠病毒引发机体“过激”的免疫反应造成的。

细胞因子风暴就是指大量的免疫细胞进入病人体内及其病灶器官中，分泌过多的“细胞因子”对肿瘤组织发起过度攻击，造成器官损伤和功能障碍。

发生细胞因子风暴时，患者可能出现发热，局部水肿，血压降低等全身或局部炎症表现、严重时可能导致器官衰竭。

去年，解放军总医院生物治疗科团队发表在医学期刊《BLOOD》的论文《双靶点CD19/CD20串联嵌合抗原受体修饰的T细胞治疗难治性/复发性B细胞淋巴瘤的研究》纳入28例患者在预处理后接受CAR-T细胞治疗。客观缓解率研究结果显示，客观缓解率为79%，其中完全缓解率为71%，6个月无进展生存率达79%，12个月无进展生存率为64%，在不良反应方面，患者出现细胞因子释放综合征发生率约为50%，其中36%的为1-2级，14%的患者为3级。未发现3级或更高级别的神经系统相关毒性反应。

“患者在治疗过程中如出现细胞因子释放综合征这些表现，应及时发现和治疗，尽早控制症状。避免对身体造成不良影响。这对临床医生提出了更高的要求。”杨清明表示。

值得一提的是，为保证细胞治疗在国内平稳落地，也让更多的患者在获益的同时减轻治疗相关的风险，由中国研究型医院学会生物治疗学专委会组织国内30余家医疗机构专家参与编写的国内首部《CAR-T细胞治疗NHL毒副作用临床管理路径指导原则》已经发布。目前该书正在走出版流程，以期为临床医生处理CAR-T细胞治疗相关不良反应提供更为实用的指导方案。